无过渡金属催化的苄基磺酰肼与烷基硼酸的偶联反应:构建C(sp3)-C(sp3)键

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在药物设计中,常用到生物电子等排体的策略将芳基结构(例如苯环)替换成烷基结构(例如双环[1.1.1]戊烷),以增加化合物的C(sp3)属性。有研究表明这种策略能改善化合物的理化特性,提高其类药性质。然而在有机化学中,通过过渡金属催化的偶联反应构建C(sp3)-C(sp3)键具有很大的挑战性,主要原因是烷基金属试剂易发生β-氢消除。Merck的科学家报道了无过渡金属参与的苄基磺酰肼3与烷基硼酸4C(sp3)-C(sp3)偶联反应构建药化中常用的砌块结构2Org. Lett. 2020, 22, 6, 2271–2275

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1.反应条件的筛选

作者以溴代吡啶磺酰肼8和环戊基硼酸9为模型底物,对磺酰肼的类型(富电子程度,entries 1-3),碱(entries 4-6),溶剂(entries 7-9)以及反应的温度(entrie 9)进行了大量的筛选,最终确定最优的反应条件:溴代吡啶磺酰肼8(1 equiv),环戊基硼酸9(1.5 equiv),以碳酸铯(1.5 equiv)为碱,1,4-二氧六环为溶剂在110℃条件下反应,以82%的分离收率得到10。从反应条件筛选可以看出磺酰肼的电子云密度、碱以及溶剂对反应的影响很大。

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2.底物适用范围

筛选到最优反应条件后,作者对该反应的底物适用范围进行了考察:①苄基磺酰肼部分。富电子芳环(111214),缺电子芳环(13)以及药化中常用的芳杂环与环戊基硼酸9反应,以中等到好的收率得到产物。②烷基硼酸部分。该方法对1֠、2֯、3֠ 烷基硼酸均适用,特别是含有环丙基的烷基硼酸。

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3.反应机理

作者对该反应的机理进行了推测。磺酰肼在碱的作用下先转化成重氮中间体,接着与烷基硼酸反应生成硼酸酯中间体,烷基迁移的同时离去一分子氮气生成硼酸,最后硼酸水解得到产物。

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4.应用

应用该方法能一步合成药化中常用的片段40-44,相比于其它方法缩短了反应的步数,提高了效率。

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5.参考文献

Rohan R. Merchant and Jovan A. Lopez. A General C(sp3)–C(sp3) Cross-Coupling of Benzyl Sulfonylhydrazones with Alkyl Boronic Acids. Organic Letters 2020 22 (6), 2271-2275, DOI: 10.1021/acs.orglett.0c00471.

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