手性叔丁基亚磺酰胺的那些事（三）

此前，我们为大家相继介绍了手性叔丁基亚磺酰胺的发现历程、相应亚胺的合成方法及其在有机合成反应中的应用。手性叔丁基亚磺酰胺与醛、酮等羰基化合物脱水缩合便可以制得手性亚胺。从反应机理来看，前者的氨基作为亲核基团首先对醛/酮的羰基亲核加成，得到半缩醛胺中间体，随后消除一分子水形成亚胺产物，但实际过程并非想象得那样简单，会受到诸多因素的影响。

(S)-(-)-叔丁基亚磺酰胺的分子结构

胺与羰基化合物缩合通常为可逆过程，并且逆反应更具有优势，这也是缘何大多数亚胺容易水解，需要在特定环境下保存。因此，两者缩合往往需要借助脱水剂，并且在加热的条件下进行，有时还需加入其他Brønsted酸或Lewis酸催化剂活化醛/酮的羰基。另外，受亚磺酰基吸电子效应的影响，叔丁基亚磺酰胺的亲核性较差，脱水缩合更是难上加难。如此说来，选择合适的脱水剂及Lewis酸催化剂对于制备手性叔丁基亚磺酰亚胺具有至关重要的影响，除了要保证缩合的效率，反应过程中还需保持S原子的立体构型，防止其外消旋化。

1997年，美国加州大学伯克利分校（University of California, Berkeley）的Jonathan A. Ellman教授团队首次设计了光学纯叔丁基亚磺酰胺的制备方法。随后，他们尝试利用其与醛脱水缩合的手段合成相应醛衍生的亚胺，常规的脱水剂如分子筛、Na₂SO₄都无法有效实现这一过程，加入其他Brønsted酸催化剂效果也不够理想。他们甚至还设想利用Dean-Stark装置（俗称分水器）除去体系中产生的H₂O来促进反应进行，同样无济于事。

Ellman教授查阅以往的文献发现，MgSO₄用作脱水剂，并加入催化剂负载量的吡啶对甲苯磺酸盐（PPTS）作为活化剂，可以将三苯甲基次磺酰胺与醛/酮高效缩合。于是，他们尝试借助这种MgSO₄/PPTS组合体系来合成手性叔丁基亚磺酰亚胺，果然取得了令人满意的结果。反应在室温下即可以良好的收率得到醛衍生的亚胺产物，其构型也没有发生明显的外消旋化。

MgSO₄/PPTS组合体系将三苯甲基次磺酰胺与醛/酮缩合（图片来源：参考资料[2]）

MgSO₄/PPTS组合体系合成手性叔丁基亚磺酰亚胺（图片来源：参考资料[3]）

不过，为了确保手性叔丁基亚磺酰胺转化完全，利用该方法制备亚胺时醛的使用量较大，醛的反应活性较低时甚至需高达3个当量，用于大规模合成时显然不可取。为此，他们开始寻找其他更合适的脱水缩合体系，发现CuSO₄参与反应时效果更好，醛可降低至1.1当量，原子经济性得到明显的提高。CuSO₄既可用作脱水剂，又可作为Lewis酸催化剂，此时无需额外加入PPTS，反应体系也得以简化。除此之外，底物的适用性也有所改善，活性较低的富电子芳香醛（如对甲氧基苯甲醛）在该反应条件下也能以良好的收率得到目标产物。

CuSO₄用作脱水剂和Lewis酸催化剂合成手性叔丁基亚磺酰亚胺（图片来源：参考资料[3]）

相比之下，贫电子芳香醛以及空间位阻较大的脂肪醛参与脱水缩合的效率仍旧较差，酮在该反应条件下很容易烯醇化，由此发生aldol副反应，其衍生的亚胺更是无法制备。早年人们利用Ti(IV)化合物（如TiCl₄、Ti(OⁱPr)₄）作为脱水剂可实现胺、脲与酮的缩合，Ellman教授又将CuSO₄换作Ti(OEt)₄，以上提及的问题便得到了解决，不同结构的醛、酮底物在该体系中均可以顺利与手性叔丁基亚磺酰胺反应。由于酮的活性较低，体系需适当加热促进反应进行。

Ti(OEt)₄用作脱水剂合成酮衍生的手性叔丁基亚磺酰亚胺（图片来源：参考资料[3]）

Ti(OEt)₄用作脱水剂合成醛衍生的手性叔丁基亚磺酰亚胺（图片来源：参考资料[3]）

其他研究团队也相继对合成手性叔丁基亚磺酰亚胺的方法进行改进，如日本庆应大学（Keio University）的Masaya Nakata教授团队以Cs₂CO₃作为活化剂/脱水剂，并将体系稍许加热，此时无需再加入过量的脱水剂，使用等摩尔的叔丁基亚磺酰胺、醛与Cs₂CO₃便可高效合成醛衍生的亚胺。四川大学的秦勇教授团队还使用KHSO₄作为促进剂，醛类底物的适用范围得到进一步拓展。中国香港浸会大学（Hong Kong Baptist University）的Wing-Hong Chan教授团队则以催化剂负载量的Yb(OTf)₃作为Lewis酸催化剂，此时无需借助其他脱水剂便可完成叔丁基亚磺酰胺与醛的缩合，不过，为了促进前者转化完全，醛的使用量较大。下表罗列了不同研究团队相继设计的合成手性叔丁基亚磺酰亚胺的脱水缩合体系。相比之下，优势互补，各有千秋，供大家参考。

不同研究团队设计的脱水缩合体系（图片来源：参考资料[1]）

当然，除了以上简单结构的亚胺，手性叔丁基亚磺酰胺也可与α位杂原子取代的醛、酮发生反应，α位的立体构型不会受到明显的影响。美国天普大学（Temple University）的Franklin A. Davis教授还尝试从乙醛酸酯出发合成相应的亚胺，此时使用分子筛作为脱水剂便能高效完成。

α位杂原子取代的醛、酮衍生的手性叔丁基亚磺酰亚胺（图片来源：参考资料[1]）

从乙醛酸酯出发合成手性叔丁基亚磺酰亚胺（图片来源：参考资料[1]）

上一篇文章我们还为大家进一步介绍了从手性的叔丁基亚磺酰亚胺出发，利用不同的亲核试剂对其加成合成各类结构的胺。尽管叔丁基亚磺酰基作为手性辅基具有良好的不对称诱导能力，但实际的亲核加成过程还会受到诸多因素影响。

常见的亲核试剂包括格氏试剂、有机锂试剂。研究发现，格氏试剂的Mg金属中心与亚磺酰基的O原子具有较强的相互作用，倾向于以如下六元环状过渡态参与反应。但这种配位作用会受到溶剂的影响，Et₂O、THF等醚类溶剂可与格氏试剂竞争配位，因而会削弱亚磺酰基对Mg金属中心的配位作用，导致亲核加成的选择性降低，此时宜使用配位能力弱的溶剂（如CH₂Cl₂、甲苯）。

格氏试剂作为亲核试剂合成手性胺（图片来源：参考资料[1]）

而对于有机锂试剂，反应过程中形成上述六元环状过渡态的趋势大大降低，与此同时还会伴随着非螯合过渡态方式的亲核加成过程。根据Cram法则，亲核试剂从位阻较小的一侧进攻，其立体选择性截然相反，意味着最终产物的选择性也会下降，此时体系中加入Lewis酸AlMe₃或BF₃·OEt₂可以解决以上问题。除此之外，基于逆向思维，换用醚类溶剂THF则能提高有机锂试剂亲核加成的选择性，即进一步降低六元环状过渡态的反应趋势，促进非螯合过渡态形成。

亲核加成过程涉及的两种过渡态（图片来源：参考资料[1]）

有机锂试剂作为亲核试剂合成手性胺（图片来源：参考资料[1]）

另外，芳香醛衍生的手性叔丁基亚磺酰亚胺与芳基格氏试剂反应制备手性二芳基苄胺时一般需要其中一个芳香环的2位修饰取代基，否则亲核加成的立体选择性可能会不尽如人意。基于文献报道，我们猜测该取代基对控制反应过渡态的构象具有关键的作用。如果反应的立体选择性不佳，便需要我们改变策略，借助其他手段来合成目标产物。例如，加拿大多伦多大学（University of Toronto）的Robert A. Batey教授团队发展了Rh催化叔丁基亚磺酰亚胺与芳香硼酸的交叉偶联，需要注意的是，反应需加入Et₃N作为添加剂，二氧六环与H₂O作为混合溶剂，否则仅能得到硫代亚胺副产物。

Rh催化合成手性二芳基苄胺（图片来源：参考资料[7]）

探讨了以上内容，您或许会说使用手性叔丁基亚磺酰胺制备手性胺也并非万全之策。的确，任何反应都存在其局限性，由此也成为人们不断开发新方法的动力。倘使有一天，人们可以找到更为通用的手段来合成手性胺，定会为基础科学研究甚至工业化生产带来不小的变革。

参考资料

[1] MaryAnn T. Robak et al., Synthesis and Applications of tert-Butanesulfinamide. Chem. Rev. 2010, 110, 3600.

[2] Bruce P. Branchaud, Studies on the preparation and reactions of tritylsulfenimines. J. Org. Chem. 1983, 48, 3531.

[3] Guangcheng Liu et al., Synthesis of Enantiomerically Pure N-tert-Butanesulfinyl Imines (tert-Butanesulfinimines) by the Direct Condensation of tert-Butanesulfinamide with Aldehydes and Ketones. J. Org. Chem. 1999, 64, 1278.

[4] Shuhei Higashibayashi et al., Synthesis of Sulfinimines by Direct Condensation of Sulfinamides with Aldehydes Using Cs₂CO₃ as an Activating and Dehydrating Reagent. Synlett 2004, 457.

[5] Zhiyan Huang et al., KHSO₄-Mediated Condensation Reactions of tert-Butanesulfinamide with Aldehydes. Preparation of tert-Butanesulfinyl Aldimines. Synlett 2005, 1334.

[6] Zhi-Yong Jiang et al., Synthesis of Enantiopure Sulfinimines (Thiooxime S-Oxides) Catalyzed by Yb(OTf)₃ from p-Toluenesulfinamide and Aldehydes in Mild Reaction Conditions. J. Org. Chem. 2005, 70, 1081.

[7] Yuri Bolshan et al., A Room-Temperature Protocol for the Rhodium(I)-Catalyzed Addition of Arylboron Compounds to Sulfinimines. Org. Lett. 2005, 7, 1481.