由于它们在有机分子中无处不在，以直接有效的方式形成新的C-N键的能力至关重要。传统的断开越来越多地通过可以使用反应性低得多的C-H键的方法来补充，从而实现强大的替代逆合成策略。最广泛使用和通用的方法之一涉及将催化生成的铑氮烯插入C(sp3)-H 键中。用于此目的的原始催化剂是四羧酸二铑，DuBois 及其同事特别对该方法进行了广泛的开发。这最终开发出了多功能且坚固的带状二羧酸催化剂Rh2(esp)2可以在苄基、叔键和在某些情况下仲烷基C-H键上进行铑催化的C-H胺化（图1a）。在许多情况下C-H胺化导致引入新的立体中心，并且自其早期开发以来，使Rh(II)催化的C-H胺化具有对映选择性的努力一直在进行。由于手性羧酸容易获得，将它们掺入paddlewheel络合物中已构成主要策略，包括桥本、穆勒、戴维斯和道班等人的重要贡献（1b）。此外，Du Bois 开发了一种用于对映选择性分子内胺化的手性羧酰胺变体（图1b）。尽管取得了这些进展，以及使用替代过渡金属和酶的相关进展，通过氮烯转移实现的分子间C-H胺化仍然极具挑战性不对称。对于带有手性羧酸盐配体的铑二聚体，手性信息位于距反应性轴向位点相当远的位置。尽管对映选择性卡宾C-H插入非常成功，但对于氮烯插入，显然需要开发完全不同的策略。鉴于Rh2(esp)2是当前非对映选择性分子间C-H胺化的最先进催化剂，手性变体的开发可能具有变革性，但实现这一目标的结构机会很少。在创造性策略中，巴赫和同事通过炔烃接头将(esp)的桥连芳环连接到手性内酰胺（图 1b）。与底物的双氢键相互作用允许苄基C-H胺化，最高 74% ee 。
作者最近概述了一种在使用配体支架的反应中诱导不对称的策略，这些支架对于以传统方式呈现手性特别具有挑战性。在作者的方法中，通过连接磺酸基使配体成为阴离子，这反过来又允许手性阳离子结合以发挥对映控制（图1c）。这种策略提供了将特权手性阳离子与多种反应性结合起来的机会过渡金属配合物。在作者的第一项研究中，远端磺化联吡啶配体与奎宁衍生的阳离子相关，以在铱催化的芳烃硼酸化中赋予对映控制。季铵化的金鸡纳生物碱提供了一个明确的手性口袋，有足够的机会在两者之间进行有吸引力的非共价相互作用底物和阳离子的丰富功能。为了将这种策略应用于 C-H 胺化，作者首先合成了一个（esp）类似物，在每个桥连苯环上带有一个亚甲基磺酸基。然后，这些阴离子手柄将用于与手性阳离子缔合，形成“sulfonesp”系列的离子对催化剂（图1d）。
“sulfonesp”支架很容易以三步序列合成，包括使用酯烯醇化物进行二烷基化，用亚硫酸钠置换剩余的溴化苄，以及酯水解为相应的二酸（图2a）。铑二聚体组装后，双联配合物被分离为双四丁基铵盐，并证明可以直接使用Amberlite IRC120 H 通过中间质子化引入手性阳离子。这获得了一系列具有不同偕二烷基取代的“sulfonesp”支架，均为无环(A)和环状(BE) (图2b)，作者预期可用于调节对映选择性的配体上的空间参数。值得注意的是，在最终的离子交换中引入了手性，从而能够快速访问离子对催化剂库。作者最初合成了gem-二甲基配体支架 (A)与二氢奎宁衍生的 (DHQ衍生的,1) 和二氢奎尼丁衍生的 (DHQD 衍生的,2a) 带有特定庞大季铵化苄基的阳离子，这在作者之前的工作中是最佳的（图2c）。有趣的是，一旦加入手性阳离子，作者观察到从绿色到红色的显着溶液颜色变化。这强烈暗示了铑的轴向连接,阳离子的喹啉氮构成最可能的配体。紫外可见研究为这一假设提供了强有力的支持：在1,3 二氟苯中比较 Rh2(D)2·(2a)2 (536nm) 和Rh2(esp)2 (655 nm) 的λmax表明它们各自的HOMO-LUMO能隙存在显著差异。虽然如果溶液中的结合太强，这种结合可以防止硝基类的形成，但作者预计较弱的可逆相互作用实际上可能是有益的，有可能保护铑二聚体免受分解途径的影响，并延长催化剂的寿命，正如许多最近的研究所示。
作者使用 4-苯基丁基-1-醇(6a) 作为具有挑战性的测试底物开始作者的研究（表1）。这包含前手性苄基C-H键和羟基官能团，可以与催化剂磺酸盐基团形成氢键以提供过渡态的组织。含无阻伯醇的底物的直接铑催化分子间胺化几乎没有先例，但由此产生的手性氨基醇衍生物可能具有很大的合成效用，特别是因为它们是远离 γ-氨基丁酸的氧化反应。此外，这种转化会引起到目前使用Du Bois的对映选择性分子内胺化方法无法获得的产品，包括氨基磺酸酯在生成1,3-氨基醇的过程中的环化。尽管在评估反应条件下，Rh2(esp)2在该底物上的产率非常低 (9%) ，作者很高兴地观察到当使用 Rh2(A)2·(1)2时，这显着增加(43%)。此外，虽然测量33% 的低产率但得到令人鼓舞的ee（表1，条目1和2）。值得注意的是，当使用含有假对映体DHQD衍生阳离子的复合物Rh2(A)2·(2a)2时，ee从33%急剧增加到71%（条目 3）。假对映体提供的对映体过量的这种差异很有趣，但已在其他系统中注意到。这促使作者评估金鸡纳生物碱的另一组非对映异构体，即epiDHQ衍生的（3）和epi-DHQD衍生的(4) 阳离子，其中带羟基的立体中心在每个阳离子上都反转。在这些情况下，ee结果很差（条目4和5），因此作者继续使用DHQD衍生的阳离子进行优化。作者很高兴地发现，将氧化剂从PhI(OPiv)2转换为碘代苯 (PhIO)可以提高转化率和ee（表1，条目6）。尽管收率适中，但观察到起始材料的完全转化以及许多未表征的副产物。切换到较低熔点的1,3-二氟苯溶剂使作者能够将温度降低至-25 °C，这反过来又允许更可控的反应,以优异的 83% 收率和-81% ee（条目7）。作者接下来评估了二聚体支架B-E，以系统地探索活性位点附近的空间变化，作者预计这可能导致对映确定过渡态中阳离子和底物定位的细微变化（条目8-11）。这表明环庚基“sulfonesp”支架D在复合物 Rh2(D)2·(2a)2中提供了最佳产率(90%) 和ee (-90%)。最后，作者返回评估DHQD 框架上其他季铵化基团的选择以及最佳支架D。用 CF3(2b) 替换三芳基单元外围的tBu 基团或完全去除它们 (2c) 是有害ee的（条目12和13），就像去除四芳基单元的两个外部芳环（条目14和15）一样。在最佳条件下，离子对催化剂的性能大大优于Rh2(esp)2，其产率仅为17%（条目16），强调了手性阳离子除了在对映体诱导中的关键作用外，在提高反应产率方面的重要性。事实上，当使用 PhOSO2NH2或DfsNH2作为胺化剂和Rh2(esp)2作为催化剂，4-苯基丁基-1-醇在最优条件下进行分子间胺化时，没有观察到所需的产物。4d仅通过使用反应性更强的全氟化氨基磺酸酯5可以获得约20%的粗1H NMR收率，强调6a是C-H 胺化的具有挑战性的底物。
在优化条件下，作者评估了对各种芳烃取代基的耐受性（方案1）。间位的酯具有良好的耐受性（7b），邻位和间位的甲基（7c，7d）也是如此。在所有三个位置都含有氟原子的底物也具有非常高的对映选择性（7e-7g）。对于间位取代的底物（7h-7l），作者很高兴地看到保持了高对映选择性，尽管在这些情况下，将催化剂负载量增加到3.0 mol%有利于转化。尽管对映选择性仍然很高，但在邻位用氯取代会降低产率 (7m)。在甲氧基 (7n) 的情况下，对位取代会略微降低对映选择性，但氯化物 (7o)不会。最后，一系列双取代芳烃 (7p-7v) 以及含有萘 (7w)和噻吩 (7x) 的底物均兼容。对于产物7q和7r，使用更高的温度来提高转化率，并且溶剂从1,3-二氟苯切换到 1,4-二氟苯，因为后者在初始反应优化中略微提高了对映选择性（表1，条目6和7）。
使用 Mitsunobu 化学方法（方案2a），反应产物7a很容易转化为受保护的2-芳基吡咯烷8。通过将9的旋光度与文献值进行比较，8的N-脱保护允许指定产物的绝对立体化学。早期的观察发现，使用的金鸡纳生物碱支架的精确非对映异构体极大地影响了对映选择性，但如果需要相反的产物对映异构体，这也是一个实际限制。假设DHQ衍生的1中的乙基在过渡态引起不利的空间相互作用，作者通过奎宁的去乙烯基化去除了它。作者很高兴地发现所得催化剂Rh2(D)2·(10)2使产物进入-7a具有几乎完全相反的对映诱导意义，并且产量仅略有降低（方案2b）。为了探究底物羟基和催化剂磺酸盐之间氢键的重要性，作者评估了苯基丁烷的胺化（方案2c）。这表明反应性和对映选择性大大降低，表明吸引力相互作用对这两种结果都至关重要。作者还使用Rh2(esp)2与2a·Br组合进行胺化，以检查切断配体和阳离子之间的离子键的效果。这导致对映选择性较差（19%ee方案2c）。有趣的是，与单独的 Rh2(esp)2相比，产率显着提高），这为阳离子喹啉的有益轴向连接提供支持，即使阳离子不与配体结合。使用带有四丁基铵的离子对配体代替含喹啉的手性阳离子获得的低产率 (7%) 进一步支持了基于金鸡纳生物碱的手性阳离子提供的这种好处。
作者接下来测试了底物12，其中羟基被羧酸取代，以评估其与催化剂有效相互作用的能力。在这里，PhIO作为氧化剂仅产生外消旋产物，但改用PhI(OPiv)2使产物具有令人鼓舞的对映体富集水平（78% ee），尽管在这些初步研究中收率较低（方案3a）。作者还评估了较短和较长链醇对作者的五个“sulfonesp”支架 A-E，均使用阳离子2a。这表明，对于苯丙醇，对苯丁醇最佳的相同支架 (D) 最好，而含环丁烷的B最差（方案3b）。然而，对于较长链的苯基戊醇，支架B优于所有其他支架（方案3b）。虽然仍处于初步阶段，但这些令人鼓舞的结果提供了令人信服的证明，即作者的离子对“sulfonesp”配体的模块化，在配体支架和阳离子方面，将有助于将它们与未来感兴趣的底物相匹配。
总之，作者开发了一系列基于（esp）配体支架的用于铑催化C-H胺化的离子对手性催化剂，并将它们成功应用于4-芳基丁基-1-醇的对映选择性分子间C-H胺化。此外，与 Rh2(esp)2相比，最佳的离子对催化剂还显着提高了产率。作者认为这是由于手性阳离子的轴向配位与配体和底物之间的非共价相互作用网络的结合，促进了所需的苄基胺化。这些结果构成了作者预期的催化剂设计原理的基础，随着进一步的发展，该原理应该适用于其他具有挑战性的底物类别的分子间胺化反应。更广泛地说，这证明了使用带有手性阳离子的离子对配体来解决具有挑战性的过渡金属催化反应的潜力。
DOI：10.1021/jacs.1c05206
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