诺奖得主Benjamin List与有机催化剂IDPi的不解之缘

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诺奖得主Benjamin List与有机催化剂IDPi的不解之缘  第1张

几十年来,缺电子硅,如三取代硅基正离子,是一类非常强大且普适性广的路易斯酸催化剂,常被用于催化C-C键和C-杂原子键形成的反应。较早些时候,Vorbrgggen和Krolikiewicz 课题组报道了TMSOTf和TMSClO4催化下核苷合成的研究工作,Noyori团队也从缩醛和烯丙基三甲基硅烷合成高烯丙基醚。Ghosez和Mikami团队分别独立确定了TMSNTf2优秀的路易斯酸度与催化活性,后来Foropoulos和DesMarteau把TMSNTf2应用到一些常见的反应当中,包括Friedel-Crafts烷基化和Diels-Alder反应。后来有研究表明,在与羰基化合物的加成反应中使用的各种亲核硅烷发生原位脱硅基化后,可以从HNTf2原位生成硅的负离子盐([Si]NTf2-)。虽然以这种方式原位生成活性硅基正离子的路易斯酸催化剂有着非常广泛的实用价值,一旦它们与另外一种手性路易斯酸(M)形成弱配位阴离子(X-),可能不利于手性硅路易斯酸的生成,导致难以实现不对称催化反应(图1a)。此外,非稳定的手性路易斯碱配体(Ln*)可以通过增加s轨道的电子云密度来降低金属中心的酸性。正是由于这些原因,路易斯酸催化的“硅迁移”反应这一传统方法往往需要高达20 mol%的催化剂负载量。然而有趣的是,如果当不对称抗衡阴离子导向催化(ACDC)这一概念推广到硅路易斯酸时,将会大大促进这类不对称催化反应。

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图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


2009年,Benjamin List研究小组发展了手性双磺酰亚胺(DSI)催化剂,使手性硅路易斯酸的形成与发展成为了可能。与之前的BINOL骨架的手性磷酸不同,DSI具有足够强的酸性,可以与硅前体原位发生硅氢交换,生成具有催化活性的手性硅路易斯酸。尽管在Si-DSI催化作用下各种亲核性的硅烷与醛能以优异的对映选择性发生加成反应,包括甲硅烷基乙烯酮缩醛、烯丙基硅烷和二烷基甲硅烷基亚磷酸酯等,但是Si-DSI催化体系仍有许多化学问题有待解决,比如,与芳香醛相比,体积小、两侧基团无差别的脂肪醛的转化率和对映选择性没有明显的改善,一方面脂肪醛的反应活性较低,另一方面对映面的区分更具挑战性。2012年,List课题组发展了新型手性磷酸催化剂IDP,与传统手性磷酸、DSI不同的是,该催化剂携带两个手性BINOL骨架,其两个3,3’位的修饰基团通过各种弱互作用力互相影响,使IDP催化剂的构型呈现出半封闭的空间结构,催化活性位点被“嵌”进这个巨大的“球体”之中,这类受限空间结构的催化剂具有高度的立体诱导作用,理论上能够实现无活性基团修饰的底物的不对称反应,但是与DSI(pKa = 8.4 in MeCN)相比,IDP 的酸性明显低于前者(pKa = 11.5 in MeCN),这限制了它们在Brønsted酸催化中的适用范围,另外手性磷酸的路易斯碱位点与硅正离子无法配位。之后List教授创造性地将DSI与IDP合二为一,互相取长补短,最终得到了具有受限空间结构的超强Brønsted酸催化剂,将此命名为“亚氨基双膦酰亚胺酯 (imidodiphosphorimidate, IDPi)”(图2)。

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经过分析测试,结合后的IDPi催化剂的酸度系数得到大幅提升(pKa = 4.5 to ≤ 2.0 in MeCN),其中经过修饰后IDPii的pKa甚至达到了0!此时这类催化剂俨然成为了不对称有机路易斯酸催化反应中的最佳潜力股。自2016年以来,List课题组报道了许多例IDPi催化的不对称反应,提出了各种新颖的不对称催化模式以及另辟蹊径的合成方法学,下文将重点介绍IDPi在不对称催化中的几例应用。

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跨越百年的重大突破:惰性烯烃的催化不对称分子内氢官能化

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图片来源:Science


传统化学上,用于不对称合成的惰性烯烃底物的活化很大程度上依赖于过渡金属和光催化,相比之下,具有相当强度的 Brønsted 酸性位点的生物酶可以促使烯烃质子化,从而产生碳正离子进行下一步反应。尽管有机化学家们设计了众多手性Brønsted酸催化剂来活化亚胺和羰基化合物,但是,要模拟这些酶使得简单的碳碳双键烯烃质子化,然后参与不对称催化反应,这仍然是一个意义非常重大的合成挑战!直到2018年,Benjamin List团队展示了一类受阻空间的超强手性Brønsted酸催化剂,该质子酸的pKa强到能够直接活化惰性烯烃分子,实现分子内不对称烷氧氢化反应。值得一提的是,这里利用超大的受阻基团大大限制了底物活动的空间范围,达到模拟酶催化不对称反应的效果。这一里程碑式的重大发现,对仿生不对称催化合成提供了相当的参考价值(Science2018359, 1501-1505)。


探索有机催化负载量的极限:ppm级催化的不对称Mukaiyama-aldol合成


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图片来源:Nature Chemistry


在过去几十年,Mukaiyama烯醇硅醚的羟醛缩合反应体系已经趋向于成熟,目前报道的比较多的是亲核性烯醇硅醚与醛的不对称缩合反应,然而由于酮的亲电活性较低而导致反应选择性较差,甚至出现逆aldol反应的现象,但仅有几例金属催化的不对称缩合反应中,往往存在着催化剂负载量较高且底物范围受限等问题,实用性并不强,因此实现酮的高效催化不对称Mukaiyama缩合反应成了每个化学家们中的愿望。2018年,马普所的List教授团队突破性地将IDPi催化剂应用于此类反应中,成功解决了酮的不对称Mukaiyama-aldol反应,大范围的底物均能以50-500 ppm级催化量得到优秀对映选择性产物,让人眼前一亮。在这里要强调的是,List课题组首次将催化剂最低负载量降至0.9 ppm级别( = 900 ppb),得到了高达95/5 er和82%产率的缩合产物(TON = 911000),这也是目前所有有机催化不对称反应报道中的催化负载量的最低极限(Nat. Chem., 201810, 888-894)。


一石二鸟:IDPi同时解决不对称aldol反应中的两大世纪难题

 

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图片来源:Science


羟醛缩合是有机合成中最基本的C-C键形成的策略之一,生成的β-羟基羰基化合物是众多化学中间体的重要合成基元,特别是寡酮化合物,该结构具有抗生素、抗增殖、抗真菌和降低胆固醇等特性。在已知的不对称羟醛反应中,存在两大世纪性难题,其一是β-羟基醛的合成,可以设想在两种醛之间的直接交叉或间接羟醛缩合中,得到的产物醛也不稳定,常受到低聚或多聚的影响;其二是如何实现最小的可烯醇化的供体醛的羟醛缩合反应,并调控其立体选择性。受Yamamoto和Ghosh等人的启发,List课题组报道了由乙醛衍生的烯醇硅醚为亲核底物,实现高度对映选择性的Mukaiyama-aldol合成,有效地抑制了反应过程中聚合物的生成,该反应由自主开发的超强手性酸IDPi催化,它与酶一样具有限制的活性位点,同时也和小分子催化剂一样具有广泛的底物范围,对复杂天然药物和生物活性分子的修饰中具有重大的科学意义(Science2018362, 216-219)。


非经典碳正离子的不对称重排的首次实现 


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图片来源:Nature Chemistry


碳正离子可分为经典碳正离子和非经典碳正离子,这些碳正离子中间体在基础和实际相关的反应中无处不在,以及在石油工业、新药物和材料科学的研究中得到广泛的应用。因此,将立体化学信息传递给碳正离子引起了一系列化学领域的兴趣。虽然之前有过数次针对经典离子及重排反应的研究,但对其非经典对应物的对映选择性控制仍然是前所未有的重大挑战。2020年,List教授受1949年Weinstein团队的研究工作中得到了启发,设想能否用现有的受阻空间手性超强酸实现非经典碳正离子重排的立体控制?随后,在理性的实验设计下,利用IDPi催化剂来稳定活性较强的2-降冰片烯基阳离子,从而进行亲核进攻得到对映选择性的桥环产物,通过大量的机理研究和理论计算来进一步证明了在质子酸作用下,碳正离子的生成被IDPi负离子“包裹”起来,由于IDPi催化剂独特的空间结构,使得亲核试剂从特定的反应位点进攻,得到了对映体富集的桥环产物(Nat. Chem., 202012, 1174-1179)。


总结


Benjamin List教授研发的亚氨基双膦酰亚胺酯(IDPi)为有机催化领域前所未有的反应打开了大门,同时在一系列具有挑战性的分子间和分子内C-C和C-O键形成反应中提供了出色的立体选择性控制。通过与反应底物的共价和强非共价键(氢键)相互作用,脯氨酸等有机小分子能够以高对映选择性催化转化,相比之下,IDPi模拟酶催化作用的机制,通过其底物结合位点的受限空间的手性微环境,实现了出色的对映面细微识别。IDPi催化剂的巨大潜力在短短几年的时间内就体现的淋漓尽致,我们可以进一步期待今后的全新反应和全新催化机理模式,相信未来List教授会给我们带来更多的惊喜!


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