做足准备，合成放大还可能发生意外？

chem 化学科普 2022-01-15 3.2W+ 0

自1828年维勒合成尿素后，有机合成化学得到了迅速的发展，并广泛应用于催化、材料、医药、农业、能源、环保等各个领域中。尽管有机化学家用令人惊叹的方法合成了各种各样的有机分子，但并非每一个反应都顺利地应用于工业生产，其中一个关键挑战就在于反应放大。大家都知道，反应放大绝不是“把一个小瓶子里的反应体系等比放大到一个大瓶子里”那么简单，相信不少有机合成工作者对此深有感触——有时候，明明反应收率很高、效果很好，但是放大时却不尽人意，不是原料有剩余，就是反应收率低，再或者反应后处理困难甚至发生意外事故等等。今天，笔者为大家解读的工作来自制药巨头Gilead，他们的科学家在大规模合成O-(二苯基氧膦基)羟胺（DPPH）意外地遇到了热降解事故（图1），险些酿成人员受伤。随后，他们对这起意外事故进行了回顾和分析。

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图1. DPPH大规模合成中的一次意外事故。图片来源：Org. Process Res. Dev.

DPPH常用于亲电胺化以构建药物中常见的含N-N键非天然杂环。相对于其他羟胺试剂，DPPH稳定性算是相对高的。Gilead的一个项目需要规模化合成 DPPH，虽说实验室合成方法已有报道，但反应放大尚未有研究。反应放大的问题主要与反应的选择性（O vs N）、反应条件下的不稳定以及难以过滤有关。更麻烦的是后续的除水，因为DPPH的热分解起始温度较低，所以干燥温度需要远低于该温度。Gilead的科学家选用Laulhé和Nantz报道的一锅法并进行改良，以大规模制备DPPH（图2）。他们做足了准备，安全性评估伴随着整个过程，综合能获得的安全数据以及工艺相关信息，他们认为放大生产是可行的。

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图2. DPPH的改良制备。图片来源：Org. Process Res. Dev.

在生产过程中，投料规模在40 kg，生产在手套箱中进行。事实上，第一个批次的制备非常顺利，而第二个批次的制备也几乎成功完成——一部分产品已经分离并包装完毕，另一部分产品也已经完成自动出料，装在手套箱下的双层袋中，这个双层袋套在手套箱的出料口上。因为生产设备中还有物料残留，操作者要进行手动出料，而意外就在这个时候发生了。手动出料需要先把手套箱的手套卸掉，根据操作员的描述，他刚把刮刀（不锈钢刀柄上连着PTFE刀身）放进过滤器/干燥器后不久，就感觉到了滚滚热浪，随后就看到了其中的物料分解；分解产生的高温液体喷洒在了手套箱的护板以及操作员的特制防护服上，伴随着一团白烟喷出，场面十分惊险。幸亏操作员穿着特制全身式防护服，才没有受伤（图3），此后也没有发生起火或者爆炸。

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图3. 事故现场操作员穿的特制防护服。图片来源：Org. Process Res. Dev.

事后现场勘查及分析表明，不但搅拌式压力过滤器/干燥器中的物料发生了意外的热分解，就连手套箱下双层袋中的那部分产品也发生了热分解。热分解产生了高温的熔融副产物（即上述“高温液体”，在冷却后凝固）和细颗粒的粉末副产物（即上述“白烟”）。这个事故让Gilead的科学家很想不通，之前批次明明安全顺利完成，为何这个批次会出问题？过滤器/干燥器中的热分解，又怎么会传播到手套箱下的那部分产品？

首先，他们进行了一系列简单的测试以研究热分解的传播过程。如图4所示，作者将DPPH样品置于试管中并用电热枪进行加热，结果显示分解过程发生在较高温度（> 100℃，与DSC数据一致），并生成了熔融物和精细分散的粉末，HPLC分析显示两者为相同的化合物——二苯基次膦酸（DPPA）。其次，作者将DPPH样品（粉末堆成条状）放在不锈钢板上，并在一端引放上炽热的抹刀（~ 1000℃），发现DPPH经历了无焰分解（爆燃）且在样品中传播（图5）。最后，为了模拟事故过程，作者将DPPH样品放在倾斜的不锈钢板上，然后将一小部分DPPH样品放入下面的试管，并在不锈钢板的一端放上炽热的抹刀，发现分解过程不仅在不锈钢板上样品中传播，而且熔融物落入试管中也会导致试管中DPPH样品的分解（图6），这与生产过程中事故发生时的情况相符。

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图4. DPPH的热分解。图片来源：Org. Process Res. Dev.

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图5. DPPH燃烧过程。图片来源：Org. Process Res. Dev.

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图6. 分解传播过程。图片来源：Org. Process Res. Dev.

随后，作者将掺杂了副产物（iso-DPPH、DPPA）的DPPH进行了DSC测试（图7）。虽然掺杂iso-DPPH的DPPH没有表现出明显的热分解起始温度降低，但掺杂DPPA的DPPH却具有较低的热分解起始温度。事实上，纯DPPH（98%，< 0.1% DPPA）热分解需要的能量较高（900-1000 J/g），而掺杂DPPA的DPPH却显示出较低的起始温度，这是因为热分解过程可能是由酸催化的（图8）。

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图7. 二苯基次膦酰氯（DPPC）与羟胺反应得到的混合物。图片来源：Org. Process Res. Dev.

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图8. 掺杂不同量DPPA的DPPH的ARC热分析图。图片来源：Org. Process Res. Dev.

由于无法确定热源，因此作者猜测可能是静电放电（electrostatic discharge，ESD）引发了DPPH的热分解。为此，作者用9 V块状电池产生的电火花来测试DPPH的热分解（图9），发现DPPH薄层（~1 mm）显示出热分解的迹象（熔融副产物的褐色斑点），但是没有传播；而锥形的DPPH堆（~1 cm）则完全分解（图10），这些结果表明无焰分解需要一定量的样品堆才能进行传播。

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