“化学能取代光照”——CO靶向递送的新策略

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一氧化碳(CO)与NO和H2S一样,作为气体信使分子之一,具有广泛的药理活性。目前,CO气体已被用于多项临床研究。但以气体CO作为药物使用存在诸多固有缺陷,如CO剂量和释放不可控,缺乏靶向性等。前药策略是解决这些问题一个十分有效的策略。然而,CO前药的研发是一项极具挑战的课题。CO作为一个惰性气体分子,没有可供衍生化的基团。因此,CO的释放通常涉及到C-C键的断裂,这是任何酶催化反应都难以实现的。



光敏CO前药很好的解决了这一瓶颈问题,因为处于激发态的C-C键的键能将被极大的弱化,从而可以在生理条件下断裂并释放CO。然而,光敏CO前药需要外部光源激活的固有缺陷极大的限制了这一类CO前药的体内应用,尽管已报道有一些近红外光激活的有机CO前药,但是近红外光的光子通常能量较低,体内激活CO释放的效率将受到限制,这也是其他光敏前药所面临的瓶颈问题。


为了解决这一固有缺陷,近日,苏州大学季兴跃教授和柯亨特副教授合作,提出了一种全新的“化学能激活前药”的策略(图1)。该策略的原理如图1所示,光敏CO前药通过化学能而非光照激活而释放CO,从而完美解决光敏CO前药依赖外部光源激活的固有缺陷。具体来说,肿瘤部位高水平的H2O2与草酸酯反应,生成一个高能中间体1,2-二噁烷-3,4-二酮,后者将能量转移给光敏CO前药,从而激活光敏CO前药而释放CO。


“化学能取代光照”——CO靶向递送的新策略  第1张

图1. 化学能激活光敏前药原理图



根据这一策略,作者筛选了不同的草酸酯和光敏CO前药的组合,发现草酸酯聚合物OEP和3-羟基黄酮类光敏CO前药制备的纳米粒FL1/OEP-NPs能够特异性的响应H2O2释放CO,通过分离释放CO后的副产物以及对照实验等,确定了FL1/OEP-NPs化学能释放CO的机理。在进一步对光敏CO前药进行优化筛选后,得到的FL3/OEP-NPs释放CO的能力比FL1/OEO-NPs提高了约4倍(1mM的H2O2能激活约0.6个当量CO的释放)。


“化学能取代光照”——CO靶向递送的新策略  第2张


图2. a)草酸酯聚合物OEP和光敏CO前药的化学结构式;b)H2O2激活不同光敏CO前药制备的纳米粒释放CO的效率;c)3-羟基黄酮类光敏CO前药衍生物的化学结构式;d)H2O2激活不同黄酮类衍生物光敏CO前药纳米粒释放CO的效率。


在后续的生物实验中,作者使用CO荧光探针,在体内外证明了FL3/OEP-NPs特异性靶向肿瘤递送CO的能力,并且在2 mg•kg-1的剂量下,显著的抑制小鼠4T1原位肿瘤的生长,而相应的对照组未观测到明显的抑瘤效应(图3)。这些结果有力的证明了FL3/OEP-NPs通过化学能激活释放的机理,实现了CO靶向肿瘤的有效递送。


“化学能取代光照”——CO靶向递送的新策略  第3张


图3. a)FL3/OEP-NPs响应4T1细胞中内源性H2O2释放CO的成像实验,b)FL3/OEP-NPs在肿瘤释放CO的成像实验;c-d)FL3/OEP-NPs体内抑瘤实验结果。


可以预见,这种“化学能激活前药”的策略,也有潜力运用到其他小分子光降解药物的靶向递送中去。这一成果发表于Angewandte Chemie International Edition 上


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