谁是索烃合成第一人?60多年后这篇JACS探明真相

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近日,一桩持续多年的“科学疑案”终于水落石出。一切都要从63年前的一篇JACS 说起——1960年,Edel Wasserman报道称首次合成了互锁分子:一种分子Hopf链或[2]索烃(J. Am. Chem. Soc., 1960, 82, 4433)。具体而言,他这种“统计方法(statistical approach)”利用氘代环烃3作为二甲苯混合物的共溶剂,通过二酯2的大环化(即钠介导的醇酮缩合)来合成索烃1(图1)。但是,1的产率非常低(低于1%)。此外,支持索烃结构的证据也不直接——醇酮缩合的反应混合物通过硅胶柱进行分离,同时用戊烷洗脱以除去3;随后,醇酮4和其它反应产物用乙醚和甲醇从柱中一起洗脱;红外光谱分析这种据称不含3的半纯化产物混合物时表明存在氘,这就能推定在醇酮缩合反应中形成了1,当然前提是色谱分离确确实实去除了所有的氘代环烃3。对于混合物中1的存在,Wasserman在那篇论文中也只是称“通过其色谱行为、红外光谱、m.p.和混合m.p.证明”,但没有公开的实验数据——这种情况在当时对于这种通讯文章(Communications)来说并不算罕见。Wasserman当时给出的关于互锁结构的实验证据如下:先通过色谱法去除醇酮缩合产物混合物中的3,碱性过氧化氢氧化以裂解醇酮基团,产生二酸5,并释放出可检测量的氘化大环3(图1)。Wasserman认为,新释放的3只能来自于它与4互锁形成的索烃1

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图1. 1960年Wasserman声称合成的[2]Catenane(1)。
该文的问题也很明显(如果放在今天,该文投稿之后肯定被秒拒):没有提供索烃1的任何实验表征数据,产率非常低(Wasserman在不同文章中报道的实际产率变化巨大,有0.0001%,也有0.7%或∼1%),而仅有的间接证据表明在完全去除10 g过量氘化起始材料的情况下最多只形成约1 mg的索烃。所有这些,都让该文声称的索烃1合成长期以来受到不同程度的怀疑,而争议在2016年诺贝尔化学奖颁给了包括索烃在内的分子机器之后达到顶峰。有人总结,该文索烃1的“相关数据缺乏、不一致,甚至令人难以置信”,表明它应被视为“预测化合物”——这是专利中的一个术语,指那些尚未被合成的分子。

果真如此吗?Wasserman到底有没有合成首个索烃分子?近日,英国曼彻斯特大学David A. Leigh教授课题组重复了60多年前Wasserman报道的[2]索烃合成,以确定这种无模板、通过醇酮大环化的统计合成是否形成了机械互锁环。具体来讲,作者使用现代合成方法重构Wasserman的氘标记大环化合物和其它合成砌块,并且在10-100 g反应规模上原则上产生~1 mg索烃。同时利用串联质谱、氘核磁共振和荧光标签标记等手段检测、分离和证明了推定的[2]索烃结构,该结构由34元环烃与34元环状α-羟基酮机械连接组成。有意思的是,这篇为Wasserman“正名”的论文也发表在JACS 上。

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图2. 二酯2的合成。

如图2a所示,作者通过市售二醇8的Swern氧化获得二醛6(15 mmol,产率:72%),但Swern氧化反应的放大尝试结果不理想(51 mmol,分离产率仅为20%)。为此,作者利用Stahl发展的铜催化氧化来实现这一转化,后者在大规模反应中既有效又可重复(252 mmol,分离产率为85%,route b),使得6能以>50 g规模进行制备。其次,作者从市售的11-溴十一烷酸9出发,经两步转化获得溴化膦7(图2b),后者与6进行双Wittig反应得到二烯烃(产率74%),接着通过两步反应将其还原,以接近定量的产率得到34-碳链二酯2(图2c)。

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图3. 环醇酮4和氘代环烷烃/-烯烃(D06)-3/(D04)-10的合成。

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图4. (D0-6)-3/(D0-4)-10的IR和2H NMR光谱。

二酯2既是推定的索烃形成反应中的一个组分,也是合成其它所需有机结构单元3的中间体。如图3所示,二酯2通过改进的醇酮缩合转化为大环化合物4(NMR、HRMS和X-射线衍射分析证实其结构),若在回流的钠分散体中控制温度逐滴添加二酯,那么4在7-10 g规模上的产率可以从25%增加到67%。随后,4在DCl和氘代乙酸的存在下(Wasserman方案)用锌进行Clemmensen还原,以66%的产率得到氘代环烃,静置后可从戊烷中结晶出来。鉴于(D0-6)-3晶体的IR光谱在C-D伸缩区域显示出弱吸收峰(2188和2085 cm-1,图4a),因此作者通过2H NMR光谱来证实3中存在氘原子(δ2H 1.24 ppm,图4b)。另外,C=CD烯烃和C=CCD区域的共振(δ2H 5.41和1.98 ppm)表明环烃中也含有一些烯烃(10)。由于(D0-6)-3和(D0-4)-10无法通过色谱分离,因此作者使用两者的混合物(~3:1 (D0-6)-3:(D0-4)-10)进行后续研究,而Wasserman方案中Clemmensen还原也产生了310的混合物。

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图5. 索烃的合成及检测。

接下来,作者尝试重复Wasserman的索烃统计合成。由于1960年的论文中没有详细的实验步骤,因此作者探究了几组不同的条件、浓度、起始原料比例以及添加试剂和搅拌的各种过程,并确定了以下方案(图5a):在机械搅拌下于90 ℃(3/10在61-63℃熔化)将二酯2加入到钠在3/10:对二甲苯(1:1 v/v)的分散体中,然后将反应加热至135°C反应24 h。待反应混合物冷却至室温,用甲醇淬灭、CHCl3萃取、减压浓缩并进行硅胶柱层析,同时用石油醚洗脱除去过量的3/10,接着用石油醚-乙酸乙酯(1:1)的混合物进行洗脱,得到含有极性馏分的醇酮化合物(产率为28%,Wasserman 报道的产率为5%-20%),该馏分似乎不含3/10。此外,1H NMR和质谱证实了极性部分的主要产物是4,而2H NMR表明存在少量的氘。其次,作者用碱性H2O2处理该馏分导致两个新物种的形成,其中一种在薄层色谱上具有和3/10相同的RF值(图5b),并且该产物通过2H NMR和质谱确认其结构为3/10(图5c)。基于该样品中3/10的回收率,二酯2通过醇酮缩合反应转化为索烃的产率为0.07%。为了确认3/10的存在是从索烃中释放出来而非色谱分离不完全所致,作者将醇酮4(200 mg)的原始样品与3/10(7 g)混合并对混合样品进行相同的色谱纯化程序,2H NMR显示该对照实验的极性部分不存在氘;若将其置于碱性氧化条件下,发现该反应没有释放3/10。毫无疑问,这些结果证实了Wasserman的原始观察结果,不仅发生了索烃1的统计合成,而且间接“结构证明”有效且可重现。此外,后一个实验的现代再现表明统计合成中形成索烃的量至少为0.07%。然而,作者尝试从含有醇酮大环化合物的混合物中分离索烃时却没有成功。

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图6. 索烃的衍生化及表征。

最后,作者用荧光和紫外线活性标签对极性馏分产物混合物进行衍生化,结果显示4-硝基苯甲酰氯和丹磺酰氯都能与4上的羟基有效反应且收率高;而在DIPEA和DMAP的存在下用4-硝基苯甲酰氯或丹磺酰氯对含索烃的极性馏分进行类似处理后(图6a),也能得到带标签衍生物的混合物。值得一提的是,这些衍生物通过色谱法能够鉴定出许多源自醇酮大环化反应的其它副产物,包括大环醇酮二聚体、环醇和二醇、酮和二酮加合物、2经Dieckmann型缩合形成的加合物以及经Bouveault-Blanc还原形成的线性产物。这些副产物中许多是大环化合物,进而表明索烃形成反应不会产生单一的互锁结构,而是产生索烃的混合物,其中包括几个与310互锁的不同大环。对丹磺酰氯衍生的混合物进行重复色谱法后,作者分离出索烃12a12b的混合物(0.7 mg,分离产率:0.03%),1H NMR光谱显示出两个大环的信号(图6c),而核磁共振扩散序谱(DOSY)显示醇酮和环烷烃/烯烃是相同分子种类的一部分(图6b),同时2H NMR光谱证实了氘原子的存在(图6d)。此外,高分辨质谱显示(D0-6)-12a的氘分布模式与(D06)-3相同,(D0-4)-12b的氘分布与(D0-4)-10相同(图6e)。

简评

与Jean-Pierre Sauvage利用金属铜离子配位模板合成索烃相比,Wasserman的统计合成方法中两个环穿在一起可以看成是偶然事件,产率低也可以理解。但David A. Leigh团队这项工作证明Wasserman提出的概念可以实现,也从一个侧面表明了Wasserman在上世纪五六十年代进行这项研究的重要意义。

In Search of Wasserman’s Catenane
J. Am. Chem. Soc., 2023, 145, 9825-9833, DOI: 10.1021/jacs.3c01939

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