消旋、拆分与不对称合成

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| 外消旋化

一个纯的旋光物质,如果体系中的一半量发生构型转化,则会变成外消旋体。这种由纯的旋光物质转变为外消旋体的过程称为外消旋化。含一个手性碳原子的化合物,若手性碳原子很容易形成碳正离子基等活性中间体,该化合物极易外消旋化。

例如,仲醇在酸性条件下失去一分子水生成碳正离子,由于其为平面结构,水可以从正反两面进攻得到外消旋体。若不对称碳原子的氢是与C=O相邻的α碳上的氢,则在酸或碱的催化作用下,经烯醇而导致外消旋化。

消旋、拆分与不对称合成  第1张

| 差向异构化

如果一个旋光物质存在多个不对称碳原子,其中一个不对称碳原子易消旋,而其他不对称碳原子不易消旋,这样就会产生非对映体。由于这两个非对映体中只有一个手性碳原子的构型不同,所以它们也是差向异构体。将在含有两个或多个手性中心的体系中,仅一个手性中心发生构型转化的过程,称为差向异构化。

| 外消旋体的拆分

将外消旋体分离出纯左旋体或右旋体的过程称为外消旋体的拆分。

1、化学法

先将一对映体变成非对映体,然后借用二者性质的区别,将它们分提纯,再分别将非对映体分解,得到两个纯的对映体。例如D-L-酸的外消旋体,可使它们和等物质的量的D-碱反应,转变为一非对映体,再经分级结晶分离、用酸分解得到纯的D-酸和L-酸。

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交互拆分:使用光学活性的拆分剂B来拆分外消旋体A,也可以用光学活性的A作为拆分剂来拆分外消旋体B

相互拆分:外消旋体B作为拆分剂来拆分外消旋体A,两者之间进行相互拆分,形成四个非对映异构体。

半量拆分:拆分剂的用量是被拆分化合物量的一半,另一半采用无光学活性的酸和碱。此法不仅节省了拆分剂的用量,有时还可增大溶解度的差异。

包含拆分:利用拆分剂分子中存在的一些空穴,这些空穴能够允许一定形状和大小的被拆分分子包含在其中,形成非对映异构体的包合物来进行分离。

动力学拆分:利用反应速度差异拆分外消旋物质的方法。外消旋混合物中,对映体A(S)A(R)与手性试剂B*反应,由于反应速度不同,反应速度快的对映体优先完成反应,剩下反应速度慢的对映体在未反应底物中占优势,再经分离纯化便可以得到对映体。动力学拆分得到一种对映体的理论收率最高为50%

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动态动力学拆分:将经典的动力学拆分和手性底物消旋化相结合。在拆分过程中利用某一底物在化学条件或酶存在下不稳定易发生消旋化的特点,使没有参加反应的底物异构体进行消旋化反应。外消旋体底物在动力学拆分过程中,若让底物同时消旋,对映体之间发生平衡,且平衡速度大于反应速率,可大大提高产物对映体纯度,形成某一对映体的富集,甚至有可能获得单一对映体产物的过程,因此其理论收率最高可达100%

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2、结晶法

通过结晶也可以使手性异构体分离,常用的结晶方法有自发结晶法、优先结晶法、逆向结晶法等。

自发结晶:外消旋体在结晶的过程中,自发形成聚集体,不管是在慢速结晶条件还是加晶种诱导的快速结晶条件下,两个对映异构体都以对映结晶的形式等量地自发析出。

优先结晶:在饱和的外消旋体溶液中,加入其中一个对映异构体的晶种,使得该对映异构体稍过量而造成的不对称环境,结晶就会按非平衡的过程进行,旋光性与该晶种相同的晶体就会从溶液中结晶出来。

逆向结晶:在外消旋体的饱和溶液中加入可溶性某一种构型的异构体(如R),添加的R-异构体就会吸附到外消旋体溶液中的同种异构体结晶体的表面,从而抑制了这种异构体结晶继续生长,而外消旋体溶液中相反构型的S异构体结晶速度就会加快,从而形成结晶析出。

3、酶解法

有时用酶解的方法可以将外消旋体分开酶对底物具有非常严格的立体选择性。例如合成的丙氨酸经乙酰化后,通过由猪肾内取得的一种酶该酶水解L型丙氨酸的乙酰化物的速率要比D型的快得多。因此,就可以把乙酰化物变为L-丙氨酸和D-乙酰丙氨酸由于这二者在乙醇中的溶解度区别很大可以很容易地分开。

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4、柱色谱法

手性色谱的原理是通过待拆分对映体与手性固定相之间的可逆相互作用,根据形成缔合物的难易程度和稳定程度,经过多次吸附-解吸后,达到对映体的分离。可逆相互作用包括,主-客体作用、络合作用、配体交换、相分离、离子交换等。核心是分子识别作用,及对映体与固定相间的相互作用。常用的手性柱色谱方法有气相色谱、液相色谱、超临界流体色谱

| 不对称合成

不对称合成是将潜手性单元转化为手性单元,使得产生不等量的立体异构产物的过程。构成不对称反应的要素有:必须是不等量转化、必须产生新的手性单元、必须引入手性的条件。不对称合成可大致分为四类:底物控制、辅助基团控制、试剂控制和催化剂控制。

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如果反应用的不是手性试剂,也没有其它手性因素的影响,则它们所形成的两种过渡态R*S*是一种对映异构的关系,与这两种过渡态相联系的活化能相等。生成RS对映体的速率相同,得到的是外消旋混合物。如果反应用的是手性试剂,则它们的过渡态是非对映异构的关系。非对映异构过渡态几何形态互不相同,活化能也不相等。生成产物的速率也不相同。对于动力学控制的反应,速率最快所生成的产物,将是含量最多的产物。如果反应是可逆的,立体选择性则取决于产物自由能的差别(△G),从而成为热力学控制的反应。

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1、底物控制

通过手性底物中已存在的手性单元进行分子内定向诱导,从而得到不等量的立体异构产物。在物中,新的手性单元常通过手性底物与非手性试剂反应而产生。

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2、辅助基团控制

为了完成立体选择性反应而在非手性底物上连接手性定向基团(手性辅基),以诱导反应的立体选择性。完成反应后手性辅基从产物中离去,还可以回收循环使用。

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3、试剂控制

使用手性试剂与(非)手性底物反应,得到手性产物的过程。与第一代和第二代方法不同,第三代方法的立体化学控制通过手性试剂来实现。

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4、催化剂控制

使用有机金属试剂、有机小分子、酶或有机体(细胞、微生物等)作为催化剂,催化非手性底物与非手性试剂发生反应,实现不对称合成。

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参考资料:
[1] 刑其毅等,基础有机化学
[2] 林国强等,手性合成不对称反应及其应用
[3] Jonathan Clayden etal., Organic chemistry

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