双环[1.1.1]戊烷的合成新突破

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与传统的合成方法相比,多组分反应由于其步骤简便、原子经济性高,已逐渐成为学术界和工业界合成化学中的主流。近年来,药物学家发现双环[1.1.1]戊烷(BCP)化合物是新药研究中具有重要生理活性的一类桥环骨架,并且在当前药物研发领域中备受关注。国际制药巨头辉瑞、葛兰素史克等公司均有多个包含BCP结构的新药正在研发当中(图1a)。作为苯环的生物电子等排体,BCP单元引入到药物分子中,可以有效提高其脂溶性,细胞膜穿透性和药物代谢稳定性,因此,可以预见此类结构将在新药研发中被广泛应用。


然而BCP骨架的合成过程较为繁琐,现有的方法大多是先利用自由基加成(例如自由基链式开环反应)或亲核加成(例如turbo格氏试剂或turbo氨基试剂)对[1.1.1]螺浆烷分子内C-C键进行开环(图1b),以产生预官能团化的BCP中间体,接着通过多步传统有机转化或者金属偶联等得到目标产物。虽然这些多步合成策略已经被广泛地应用于BCP目标分子的合成中,但大多都只能实现一类或者几类特定BCP结构的合成,难以满足目前工业界和药化界的广大需求。因此,通过设计新反应来开发更为简洁高效的合成策略来构建结构多样的复杂类药物BCP分子具有十分重要的意义。

双环[1.1.1]戊烷的合成新突破  第1张

David MacMillan教授。图片来源:Princeton University


2018年,美国普林斯顿大学David W. C. MacMillan教授及其研究团队报道了光氧化还原/Cu协同催化C(sp3)-N键的脱羧偶联反应,即活化的烷基羧酸在光催化下产生烷基自由基,然后快速地被Cu催化剂捕获,还原消除形成C(sp3)-N键(Nature, 2018, 559, 83–88)。在此基础上,他们设想能否利用光催化产生的烷基自由基来打开高张力的[1.1.1]螺浆烷中心C-C键,生成BCP桥头自由基中间体,接着被Cu催化剂捕获,通过快速还原消除实现三组分偶联来构建BCP分子。然而,这一过程仍存在一定的挑战:(1)光催化产生的烷基自由基必须有序地选择性加成到[1.1.1]螺浆烷上;(2)Cu催化剂能够成功地区分烷基自由基和BCP桥头自由基;(3)考虑到生成的BCP桥头自由基可能会进一步加成到另一分子[1.1.1]螺浆烷而引发BCP聚合,因此Cu催化剂需要具备快速捕获BCP桥头自由基的能力(图1c)。

双环[1.1.1]戊烷的合成新突破  第2张

图1. 研究背景及本文工作。图片来源:Nature


最近,他们利用可见光氧化还原/铜共催化的[1.1.1]螺浆烷三组分自由基偶联策略,成功地实现了类药分子BCP的一步法模块化合成(图1d)。该策略能够实现一系列不同类型自由基(例如烷基、α-酰基、三氟甲基和砜基等)与多种亲核试剂(大于10类亲核底物)的三组分交叉偶联。这种新开发的方法底物适用性广、反应条件简单,利用市售的催化剂即可快速构建一系列难以用标准手段制备的BCP骨架。相关成果发表在近期Nature上。


鉴于以上分析,作者提出了可能的反应机理。在可见光照射下,光催化剂Ir(ppy)31 (ppy = 2-phenylpyridinato)被激发为三重激发态*IrIII络合物22具有强还原性,将自由基前体3进行单电子还原得到自由基4,该自由基与[1.1.1]螺浆烷进行快速的自由基加成得到BCP自由基中间体6,随后被Cu(II)配合物7捕获形成三价Cu(III)配合物8,高价态的Cu物种8经过还原消除得到三组分偶联产物9和Cu(I)物种。该Cu(I)物种和亲核试剂10结合产生金属Cu(I)配合物11,被高价Ir催化剂12氧化完成催化循环(图2a)。作者使用活化的烷基羧酸和氮杂吲哚10作为模板底物对三组分偶联反应条件进行了摸索,最终发现,乙酰丙酮作为铜配体对反应至关重要,几乎可以完全抑制两组分偶联副产物的生成。由此得到最优的反应条件:商品化的Ir(ppy)3作为光氧化还原催化剂,Cu(acac)2作为金属偶联催化剂,3当量的BTMG作为碱,二氧六环作为溶剂,在蓝光照射下能以80%的产率生成三组分偶联BCP产物(图2b)。

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图 2. 金属光氧化还原催化的[1.1.1]螺浆烷三组分偶联的设想及反应优化。图片来源:Nature

为了证明该方法的实用性,作者将该方法拓展到天然产物和药物分子的BCP后期修饰(图5)。如图5a所示,可以将带有含氮吲哚的BCP单元直接安装到市售的类固醇上(6465);还可以对药物吉非贝齐进行修饰,以70%的收率得到66。为了进一步表明BCP结构在药物研发中的潜力,作者利用发展的三组分偶联技术、酯水解以两步86%的收率成功地合成了药物分子indoprofen的BCP衍生物67。接着,作者使用氨基甲酸叔丁酯作为亲核试剂,仅用两步就能以克级规模合成三氟甲基双环[1.1.1]戊胺盐酸盐68,然后进行酰化就能得到leflunomide的BCP衍生物69。随后对其生物活性进行了测试。令人惊喜的是,经BCP修饰的leflunomide衍生物69的药物代谢稳定性得到了显著的提高。

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图5. 天然产物和药物分子的后期BCP修饰及BCP药物分子的合成。图片来源:Nature


总结

David MacMillan教授课题组发展了一种全新的途径来实现BCP的一步法模块化合成,这种新的反应体系打破了现有合成BCP分子的壁垒,通过引入光氧化还原/铜协同催化,极大地拓展了BCP的底物应用范围,有望系统地简化药物候选物的合成路线,从而加速药物结构-活性关系研究的进程。这无疑是一项令广大药企欢欣鼓舞的成果,可以预见,该方法学将在未来的药物研发领域中具有非常广阔的应用前景。



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