通过η6-配位实现Ru(II)-催化芳基氟化物的胺化

芳基卤化物与外源亲核试剂的亲核取代是进行芳烃官能团化的常见方法，而S_NAr反应是药物化学中常用的转化。然而，经典的分步S_NAr反应通常仅限于高度缺电子的芳烃。此外，利用相应的η⁶-芳烃-络合物作为底物进行过渡金属催化的分步S_NAr反应，可以耐受一系列非活性芳基卤化物（Scheme 1a）。目前，过渡金属催化的富电子或中性芳基氟化物的S_NAr反应仍有待开发。

通常，极性反转芳香取代涉及芳烃缔合、η⁶-络合物的亲核取代和产物解离。在催化过程中，底物缔合和离解合并作为芳烃交换步骤，对催化效率有显著影响。芳烃交换的典型障碍是双键从相对稳定的η⁶-络合物解离，生成相应的η⁴-中间体（Scheme 1b）。为了克服此障碍，西湖大学石航课题组设想利用半稳定的双齿配体通过两种方式促进S_NAr催化反应（Scheme 1c）：1）与TM临时配位的侧链基团L'通过空间排斥作用促进产物解离；2）配体的半稳定性可以为稳定反应中间体提供灵活性，并降低底物与催化剂配位的空间效应。近日，石航课题组开发了一种Ru-双膦催化的S_NAr胺化反应，其可以用于惰性芳基C-F键的转化（Scheme 1d），该成果发表于近期J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.9b13684）。

鉴于对膦负载的Ru-氟代芳烃络合物的了解有限，作者合成了Ru-氟代芳烃η⁶-络合物4以深入了解反应过程（Scheme 2a）。假设的S_NAr胺化前体5由络合物4合成。基于¹H和³¹P NMR，作者认为中间体5的两个半稳定配体是不对称的：一个与磷和氧双配位，另一个是单配位。然而，加入吗啉后，氟峰消失，表明胺化反应在室温下也能快速进行。最后，将反应混合物加热释放出游离苯胺产物。在上述研究中，通过¹⁹F NMR未检测到游离氟芳烃的信号。实验表明，胺化反应发生在钌催化剂和氟代芳烃的η⁶-络合物上。此外，作者对含非配位线性基团的二苯基丁基膦配体L5与芳烃离解中的半稳定配体L6进行了比较（Scheme 2b）。在加热条件下，半稳定配体配位的钌络合物8完全释放出苯胺，而用配体L5时仅检测到痕量的游离苯胺，这表明弱配位基团促进了芳烃产物从钌中心的解离。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）  

结语：  

西湖大学石航课题组利用半稳定的双齿配体开发了一种钌催化的芳基氟化物的S_NAr胺化方法，其温和的反应条件以及广泛的底物范围为生物活性化合物的合成和官能团化提供了有力工具。初步的机理研究表明，取代是通过η⁶-配位进行的，并且半稳定配体的弱配位基团促进了芳烃交换步骤。

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.9b13684